3 NONMEM document
NONMEM User’s guide와 help file에는 $COV를 다음과 같이 설명한다. (Beal 2018)
$COVARIANCE
DISCUSSION:
Optional. Requests that the NONMEM Covariance Step be implemented.
This step outputs: standard errors, covariance matrix, inverse covari
ance matrix, and the correlation form of the covariance matrix.
OPTIONS:
MATRIX=c
Specifies that the covariance matrix will be different from the
default (R sup -1 S R sup -1). MATRIX=R requests that 2 times
the inverse R matrix be used. MATRIX=S requests that 4 times the
inverse S matrix be used. (R and S are two matrices from sta-
tistical theory, the Hessian and Cross-Product Gradient matri-
ces, respectively.) With MATRIX=R the standard errors will be
more consistent with other nonlinear regression software imple-
mentations.
PRINT=[E][R][S]
Additional outputs will be printed besides the defaults. E:
print the eigenvalues of the correlation matrix. R: print the
matrix .5*R. S: print the matrix .25*S.
REFERENCES: Guide IV, section III.B.15
REFERENCES: Guide V, section 9.4.2 , 10.6
3.1 R에서의 구현
14.1의 예제를 R로 풀이하면 다음과 같다. 우선 CRAN에 올라와 있는 nmw package를 설치한다. (Bae 2018)
nmw::CovStep() 함수를 보면 covariance step의 전반적인 개요를 알 수 있다.
# nmw::CovStep
function ()
{
e$STEP = "COV"
StartTime = Sys.time()
Rmat = hessian(Obj, e$FinalPara)/2
Smat = CalcSmat()
if (is.nan(Smat[1, 1]))
stop("Error - NaN produced")
invR = solve(Rmat)
Cov = invR %*% Smat %*% invR
SE = sqrt(diag(Cov))
Correl = cov2cor(Cov)
InvCov = Rmat %*% solve(Smat) %*% Rmat
EigenVal = sort(eigen(Correl)$values)
RunTime = difftime(Sys.time(), StartTime)
Result = list(RunTime, SE, Cov, Correl, InvCov, EigenVal,
Rmat, Smat)
names(Result) = list("Time", "Standard Error",
"Covariance Matrix of Estimates",
"Correlation Matrix of Estimates",
"Inverse Covariance Matrix of Estimates",
"Eigen Values",
"R Matrix", "S Matrix")
return(Result)
}S matrix를 계산하는 internal obj functions 함수 nmw::CalcSmat()는 다음과 같다.
# nmw::CalcSmat
function ()
{
Smat = matrix(rep(0, e$nPara * e$nPara), nrow = e$nPara,
ncol = e$nPara)
for (i in 1:e$nID) {
e$DATAi = e$DataRef[[i]]
e$ETAi = e$EBE[i, e$EtaNames]
e$nReci = e$Oi[i, "nRec"]
if (e$METHOD == "ZERO") {
gr = grad(OiS0, e$FinalPara)
}
else {
gr = grad(OiS1, e$FinalPara)
}
Smat = Smat + gr %*% t(gr)
}
return(Smat/4)
}3.2 Theophylline 예제 데이터셋
R에는 기본적으로 nlme 패키지(Pinheiro, Bates, and R-core 2020)가 설치되어 있으며, NONMEM에도 있는 theophylline 데이터가 포함되어 있다. Theophylline 데이터를 그리면 다음과 같다.
Figure 3.1: Theophylline 경구 복용 후 농도-시간 곡선
위의 자료를 다음과 같이 경구 1 구획모델에 적합시켜 보기로 한다. \[\begin{equation} \begin{split} K_{a} & = \theta_{1}e^{\eta_{1}} \\ V & = \theta_{2}e^{\eta_{2}} \\ K & = \theta_{3}e^{\eta_{3}} \\ C(t) & = \frac{\text{DOSE}}{V}\frac{K_{a}}{K_{a} - K}(e^{- Kt} - e^{- K_{a}t}) \end{split} \tag{3.1} \end{equation}\]
NONMEM 제어구문 파일의 내용은 2.2절에서 표시한 것과 같다.
R에서는 다음과 같은 준비 작업이 필요하다.
DataAll = Theoph
colnames(DataAll) = c("ID", "BWT", "DOSE", "TIME", "DV")
DataAll[,"ID"] = as.numeric(as.character(DataAll[,"ID"]))
nTheta = 3
nEta = 3
nEps = 2
THETAinit = c(2, 50, 0.1)
OMinit = matrix(c(0.2, 0.1, 0.1, 0.1, 0.2, 0.1, 0.1, 0.1, 0.2),
nrow=nEta, ncol=nEta)
SGinit = diag(c(0.1, 0.1))
LB = rep(0, nTheta) # Lower bound
UB = rep(1000000, nTheta) # Upper bound
FGD1 = deriv(~DOSE/(TH2*exp(ETA2))*TH1*exp(ETA1)/
(TH1*exp(ETA1) - TH3*exp(ETA3))*
(exp(-TH3*exp(ETA3)*TIME)-exp(-TH1*exp(ETA1)*TIME)),
c("ETA1","ETA2","ETA3"),
function.arg=c("TH1", "TH2", "TH3", "ETA1", "ETA2", "ETA3",
"DOSE", "TIME"),
func=TRUE, hessian=FALSE)
H = deriv(~F + F*EPS1 + EPS2, c("EPS1", "EPS2"),
function.arg=c("F", "EPS1", "EPS2"),
func=TRUE)
PRED1 = function(THETA, ETA, DATAi) # for FO and FOCE
{
FGDres = FGD1(THETA[1], THETA[2], THETA[3], ETA[1], ETA[2], ETA[3], DOSE=320,
DATAi[,"TIME"])
Gres = attr(FGDres, "gradient")
Hres = attr(H(FGDres, 0, 0), "gradient")
Res = cbind(FGDres, Gres, Hres)
colnames(Res) = c("F", "G1", "G2", "G3", "H1", "H2")
return(Res)
}위 PRED 함수의 return 값 중에 F는 model prediction value이고, G들은 model predictiion function(structural model)을 각 η에 대하여 편미분한 값들이다. H들은 잔차에 대한 통계모형(model prediction에 noise가 섞여 관찰값을 이루는 모형)을 각 ε으로 편미분한 값들이다. F, G, H는 목적함수값을 구할 때 필요하다. NONMEM에서는 nmtran이 G와 H를 구하는 수식을 기호미분(symbolic differentiation)으로 구하나, R에서는 자동으로 해주는 것이 없으므로, 위와 같이 사용자가 직접 구성해 주어야 한다.
이후에 다음과 같은 R script를 실행하면 NONMEM output과 형태는 다르지만 내용은 동일한 결과를 얻을 수 있다.
library(nmw)
# First Order Approximation Method
InitStep(DataAll, THETAinit=THETAinit, OMinit=OMinit, SGinit=SGinit,
LB=LB, UB=UB, Pred=PRED1, METHOD="ZERO")
(EstRes1 = EstStep())
## $`Initial OFV`
## [1] 141.3076
##
## $Time
## Time difference of 2.999814 secs
##
## $Optim
## $Optim$par
## [1] 0.560417594 -0.167835388 0.148962362 0.995143048 0.056166719
## [6] 0.151227211 -1.032468525 0.005776729 0.110936464 -0.956899772
## [11] -0.205559310
##
## $Optim$value
## [1] 57.32106
##
## $Optim$counts
## function gradient
## 74 74
##
## $Optim$convergence
## [1] 0
##
## $Optim$message
## [1] "CONVERGENCE: REL_REDUCTION_OF_F <= FACTR*EPSMCH"
##
##
## $`Final Estimates`
## [1] 3.16946754 38.25213460 0.10501808 1.19823325 0.13747849
## [6] 0.03134899 0.37015671 0.04340042 0.25068582 0.01207782
## [11] 0.05427434InitStep()과 EstStep()을 마친 후 CovStep()을 실행하면 아래와 같은 표준오차와 분산 행렬을 계산할 수 있다.
(CovRes1 = CovStep())
## $Time
## Time difference of 1.0468 secs
##
## $`Standard Error`
## [1] 0.641076544 1.685217844 0.023072024 0.420617306 0.082197497
## [6] 0.019812976 0.340273208 0.023052142 0.289524327 0.003576926
## [11] 0.032078283
##
## $`Covariance Matrix of Estimates`
## [,1] [,2] [,3] [,4] [,5]
## [1,] 0.4109791347 0.339158144 5.746694e-03 0.2058089645 2.003772e-03
## [2,] 0.3391581437 2.839959182 5.032613e-03 0.3376028346 3.490465e-02
## [3,] 0.0057466939 0.005032613 5.323183e-04 0.0016294512 -1.041991e-03
## [4,] 0.2058089645 0.337602835 1.629451e-03 0.1769189182 1.951490e-02
## [5,] 0.0020037724 0.034904655 -1.041991e-03 0.0195149026 6.756428e-03
## [6,] -0.0021925236 0.012804811 -2.503963e-04 0.0032072246 1.504690e-03
## [7,] 0.1215890847 0.149089319 7.111900e-03 0.0575731487 -1.010198e-02
## [8,] 0.0009971098 0.023865634 6.271266e-05 0.0042158445 8.584714e-04
## [9,] 0.0669924083 0.057326151 6.226096e-03 0.0179862543 -1.309239e-02
## [10,] 0.0010500117 0.001807746 5.805488e-05 0.0005143569 -7.516774e-05
## [11,] -0.0049728997 -0.009950377 -4.790610e-04 -0.0010145003 9.532948e-04
## [,6] [,7] [,8] [,9] [,10]
## [1,] -2.192524e-03 0.1215890847 9.971098e-04 0.0669924083 1.050012e-03
## [2,] 1.280481e-02 0.1490893190 2.386563e-02 0.0573261514 1.807746e-03
## [3,] -2.503963e-04 0.0071119003 6.271266e-05 0.0062260963 5.805488e-05
## [4,] 3.207225e-03 0.0575731487 4.215844e-03 0.0179862543 5.143569e-04
## [5,] 1.504690e-03 -0.0101019780 8.584714e-04 -0.0130923877 -7.516774e-05
## [6,] 3.925540e-04 -0.0028272756 2.326326e-04 -0.0032697941 -2.051327e-05
## [7,] -2.827276e-03 0.1157858558 3.116262e-03 0.0940102394 9.767199e-04
## [8,] 2.326326e-04 0.0031162617 5.314013e-04 0.0018656807 2.786064e-05
## [9,] -3.269794e-03 0.0940102394 1.865681e-03 0.0838243357 8.055388e-04
## [10,] -2.051327e-05 0.0009767199 2.786064e-05 0.0008055388 1.279440e-05
## [11,] 1.806783e-04 -0.0038608273 2.199601e-04 -0.0033970159 -2.824858e-05
## [,11]
## [1,] -4.972900e-03
## [2,] -9.950377e-03
## [3,] -4.790610e-04
## [4,] -1.014500e-03
## [5,] 9.532948e-04
## [6,] 1.806783e-04
## [7,] -3.860827e-03
## [8,] 2.199601e-04
## [9,] -3.397016e-03
## [10,] -2.824858e-05
## [11,] 1.029016e-03
##
## $`Correlation Matrix of Estimates`
## [,1] [,2] [,3] [,4] [,5] [,6]
## [1,] 1.00000000 0.3139325 0.3885281 0.76325079 0.03802594 -0.1726174
## [2,] 0.31393253 1.0000000 0.1294350 0.47628061 0.25198153 0.3835018
## [3,] 0.38852814 0.1294350 1.0000000 0.16790689 -0.54943908 -0.5477629
## [4,] 0.76325079 0.4762806 0.1679069 1.00000000 0.56444374 0.3848509
## [5,] 0.03802594 0.2519815 -0.5494391 0.56444374 1.00000000 0.9239295
## [6,] -0.17261745 0.3835018 -0.5477629 0.38485092 0.92392947 1.0000000
## [7,] 0.55738714 0.2599936 0.9058832 0.40225837 -0.36117699 -0.4193635
## [8,] 0.06747173 0.6143355 0.1179121 0.43479661 0.45306025 0.5093422
## [9,] 0.36093637 0.1174929 0.9320626 0.14769593 -0.55014251 -0.5700142
## [10,] 0.45790382 0.2998965 0.7034659 0.34187510 -0.25566008 -0.2894510
## [11,] -0.24181804 -0.1840655 -0.6472826 -0.07518893 0.36154098 0.2842792
## [,7] [,8] [,9] [,10] [,11]
## [1,] 0.5573871 0.06747173 0.3609364 0.4579038 -0.24181804
## [2,] 0.2599936 0.61433553 0.1174929 0.2998965 -0.18406548
## [3,] 0.9058832 0.11791205 0.9320626 0.7034659 -0.64728263
## [4,] 0.4022584 0.43479661 0.1476959 0.3418751 -0.07518893
## [5,] -0.3611770 0.45306025 -0.5501425 -0.2556601 0.36154098
## [6,] -0.4193635 0.50934216 -0.5700142 -0.2894510 0.28427925
## [7,] 1.0000000 0.39727833 0.9542504 0.8024764 -0.35370524
## [8,] 0.3972783 1.00000000 0.2795381 0.3378856 0.29745513
## [9,] 0.9542504 0.27953807 1.0000000 0.7778421 -0.36576437
## [10,] 0.8024764 0.33788563 0.7778421 1.0000000 -0.24619292
## [11,] -0.3537052 0.29745513 -0.3657644 -0.2461929 1.00000000
##
## $`Inverse Covariance Matrix of Estimates`
## [,1] [,2] [,3] [,4] [,5]
## [1,] 106.16085 -68.57396 6449.005 335.8698 -2554.409
## [2,] -68.57396 58.03937 -4878.746 -302.1420 2175.297
## [3,] 6449.00514 -4878.74594 589180.809 26966.6055 -188642.065
## [4,] 335.86981 -302.14199 26966.605 1681.5577 -11681.346
## [5,] -2554.40932 2175.29716 -188642.065 -11681.3456 84767.297
## [6,] -386.87894 570.22260 -66147.099 -3404.8900 13635.511
## [7,] -1202.16352 939.99684 -90186.464 -5086.8917 35747.140
## [8,] 10794.57609 -8973.04621 795473.397 47387.2333 -336778.082
## [9,] -49.38187 87.68163 -10522.263 -442.6127 3308.451
## [10,] 11656.77324 -10122.84537 899033.055 53311.6422 -378718.161
## [11,] -1043.11500 1001.74635 -47225.438 -4879.5431 35063.038
## [,6] [,7] [,8] [,9] [,10]
## [1,] -386.8789 -1202.1635 10794.576 -49.38187 11656.77
## [2,] 570.2226 939.9968 -8973.046 87.68163 -10122.85
## [3,] -66147.0986 -90186.4639 795473.397 -10522.26321 899033.06
## [4,] -3404.8900 -5086.8917 47387.233 -442.61268 53311.64
## [5,] 13635.5106 35747.1396 -336778.082 3308.45066 -378718.16
## [6,] 72186.1449 10923.7488 -116902.668 2827.92008 -138707.39
## [7,] 10923.7488 16640.0641 -149635.854 965.72182 -166637.08
## [8,] -116902.6684 -149635.8536 1416416.077 -14025.69870 1587796.18
## [9,] 2827.9201 965.7218 -14025.699 954.65511 -20047.21
## [10,] -138707.3931 -166637.0784 1587796.183 -20047.20949 2031529.82
## [11,] 15687.7641 14275.7793 -151936.736 935.29881 -170271.34
## [,11]
## [1,] -1043.1150
## [2,] 1001.7464
## [3,] -47225.4381
## [4,] -4879.5431
## [5,] 35063.0376
## [6,] 15687.7641
## [7,] 14275.7793
## [8,] -151936.7362
## [9,] 935.2988
## [10,] -170271.3406
## [11,] 28036.5550
##
## $`Eigen Values`
## [1] 0.0002519304 0.0096729015 0.0108358602 0.0233184643 0.0520725533
## [6] 0.2982375053 0.5047779131 0.9114702297 1.2088053283 3.2082379737
## [11] 4.7723193401
##
## $`R Matrix`
## [,1] [,2] [,3] [,4] [,5]
## [1,] 17.924787 -1.3343223 -162.767654 -4.1309683 21.546405
## [2,] -1.334322 0.5507357 -7.672315 0.1118322 -1.462878
## [3,] -162.767654 -7.6723148 34333.363150 86.0269293 433.962384
## [4,] -4.130968 0.1118322 86.026929 28.6263094 -177.270130
## [5,] 21.546405 -1.4628778 433.962384 -177.2701302 1930.445843
## [6,] 10.225928 -16.5210396 13.387686 272.9370786 -4270.878832
## [7,] -11.022690 2.9849069 -90.741373 -52.9261900 210.709300
## [8,] 52.304346 -18.2457139 956.482064 164.3158075 -1421.957500
## [9,] 7.044855 -2.2338946 -1350.939646 24.4536958 -43.763546
## [10,] 248.456482 -120.7991176 -7033.212482 50.2328789 -1013.856688
## [11,] -1.752135 -5.2052276 -1992.414213 6.0120604 124.417556
## [,6] [,7] [,8] [,9] [,10]
## [1,] 10.22593 -11.022690 52.30435 7.044855 248.45648
## [2,] -16.52104 2.984907 -18.24571 -2.233895 -120.79912
## [3,] 13.38769 -90.741373 956.48206 -1350.939646 -7033.21248
## [4,] 272.93708 -52.926190 164.31581 24.453696 50.23288
## [5,] -4270.87883 210.709300 -1421.95750 -43.763546 -1013.85669
## [6,] 16610.43942 -139.814385 1113.59904 18.726078 4680.59998
## [7,] -139.81438 213.228947 -555.99366 -151.083275 96.25915
## [8,] 1113.59904 -555.993663 4043.51428 130.794770 -555.76917
## [9,] 18.72608 -151.083275 130.79477 236.875935 -20.42601
## [10,] 4680.59998 96.259149 -555.76917 -20.426010 192857.05263
## [11,] -46.02961 -62.941133 -201.26760 92.656857 6568.90926
## [,11]
## [1,] -1.752135
## [2,] -5.205228
## [3,] -1992.414213
## [4,] 6.012060
## [5,] 124.417556
## [6,] -46.029614
## [7,] -62.941133
## [8,] -201.267605
## [9,] 92.656857
## [10,] 6568.909257
## [11,] 3974.804398
##
## $`S Matrix`
## [,1] [,2] [,3] [,4] [,5]
## [1,] 78.316509 -4.6468525 -1295.13192 -11.873085 142.72165
## [2,] -4.646852 0.7648878 64.36589 2.623533 -28.61925
## [3,] -1295.131915 64.3658917 183632.39790 -230.636173 840.38211
## [4,] -11.873085 2.6235332 -230.63617 18.368716 -171.71679
## [5,] 142.721653 -28.6192545 840.38211 -171.716794 2005.81552
## [6,] -145.835176 29.4905947 9000.10289 291.779615 -3809.95407
## [7,] -26.707401 0.2387057 3794.27704 -19.686952 51.76139
## [8,] 44.375129 10.7614124 -10813.66435 84.841787 -765.19107
## [9,] 13.946014 -4.4042212 -6396.75146 3.480210 87.90129
## [10,] 2039.647982 -397.4745827 -4148.02643 -1170.279733 8916.77585
## [11,] 279.500822 -47.3111189 -60483.51062 -22.729230 670.78875
## [,6] [,7] [,8] [,9] [,10]
## [1,] -145.83518 -26.7074010 44.37513 13.946014 2039.6480
## [2,] 29.49059 0.2387057 10.76141 -4.404221 -397.4746
## [3,] 9000.10289 3794.2770370 -10813.66435 -6396.751456 -4148.0264
## [4,] 291.77961 -19.6869516 84.84179 3.480210 -1170.2797
## [5,] -3809.95407 51.7613883 -765.19107 87.901295 8916.7758
## [6,] 12023.28652 188.5688359 667.62858 -711.894529 -3829.1367
## [7,] 188.56884 129.3349739 -292.66398 -155.764410 1796.9713
## [8,] 667.62858 -292.6639799 1121.03185 294.247258 -10631.8774
## [9,] -711.89453 -155.7644099 294.24726 327.282119 1812.2113
## [10,] -3829.13667 1796.9713202 -10631.87742 1812.211286 419517.6543
## [11,] -3489.01512 -1105.9231026 2773.71160 2358.454995 18067.4267
## [,11]
## [1,] 279.50082
## [2,] -47.31112
## [3,] -60483.51062
## [4,] -22.72923
## [5,] 670.78875
## [6,] -3489.01512
## [7,] -1105.92310
## [8,] 2773.71160
## [9,] 2358.45500
## [10,] 18067.42672
## [11,] 24042.66052PostHocEta(), TabStep()의 실행화면은 아래와 같다.
(EBE1 = PostHocEta()) # Using e$FinalPara from EstStep()
## ID ETA1 ETA2 ETA3
## [1,] 1 -0.6367109 -0.232258352 -0.73648224
## [2,] 2 -0.5895843 -0.153341805 -0.06619115
## [3,] 3 -0.3083755 -0.124816676 -0.21013190
## [4,] 4 -1.0305984 -0.186821177 -0.21195510
## [5,] 5 -0.8235560 -0.302352128 -0.24453948
## [6,] 6 -1.0025271 0.068181532 -0.08745089
## [7,] 7 -1.4316285 -0.097903076 -0.13802639
## [8,] 8 -0.7541785 -0.039239022 -0.19621190
## [9,] 9 0.7875803 0.010757282 -0.19937965
## [10,] 10 -1.4555649 -0.369057237 -0.40057582
## [11,] 11 0.1541451 -0.005061315 -0.08005791
## [12,] 12 -1.2863346 -0.388864841 -0.10134440
# (Tab1 = TabStep())3.3 고유값(Eigenvalue)
공분산단계에서는 상관행렬(correlation matrix)의 고유값(eigenvalue)도 출력된다.
어떤 행렬 A를 스칼라 \(\lambda\)와 벡터u를 이용하여 다음과 같이 표시할 수 있을 때,
\[\begin{equation} Au = \lambda u \tag{3.2} \end{equation}\]
\(\lambda\)를 A의 고유값이라 하고 그 고유값에 해당하는 벡터 u를 고유벡터(eigenvector)라고 한다.
\(\lambda\)는
\[\begin{equation} \left| A - \lambda I \right| = 0 \tag{3.3} \end{equation}\]
이라는 특성 방정식의 근들로 구할 수 있다.
Minimization에서 고유값을 출력하는 이유는 minimization 과정이 얼마나 어려웠는가를 표시하기 위해서이다. 조건수(condition number)란 고유값의 최대치/최소치에다 1/2승한 것인데, 이것이 크다면 그만큼 수치계산의 어려움을 겪었다는 것이다. 조건수가 크다고 모형이 잘못되었다는 것을 의미하는 것은 아니다. 혹시 minimization(fitting)에 실패하였다면 그 원인 중의 하나가 조건수가 크기 때문일 수 있다.
3.4 자료
DataAll <- Theoph
colnames(DataAll) <- c("ID", "BWT", "DOSE", "TIME", "DV")
DataAll[,"ID"] <- as.numeric(as.character(DataAll[,"ID"]))이후 ?nmw 명령어를 통해 내장되어 있는 예제를 볼 수 있고 이를 실행해 볼 수 있습니다. 사용되는 자료는 R에 내장되어 있는 Theoph이며 이 자료는 12명의 환자에서 테오필린 320 mg을 경구 투여한 후 24시간 동안 혈장에서 측정한 농도를 포함하고 있습니다. 그림을 그려보면 다음과 같습니다. (Figure 3.2)
Figure 3.2: R에 내장된 Theoph 자료. 이 자료를 사용하여 분석을 시행하였습니다.
nTheta = 3
nEta = 3
nEps = 2
THETAinit = c(2, 50, 0.1)
OMinit = matrix(c(0.2, 0.1, 0.1, 0.1, 0.2, 0.1, 0.1, 0.1, 0.2),
nrow=nEta, ncol=nEta)
SGinit = diag(c(0.1, 0.1))
LB = rep(0, nTheta) # Lower bound
UB = rep(1000000, nTheta) # Upper bound위 코드는 같이 θ (nTheta), η (nEta), ϵ (nEps)개수를 먼저 지정하고 초기값 (THETAinit, OMinit, SGinit)을 설정하는 과정이며 LB, UB는 θ값 추정의 상한값과 하한값을 정해주는 것으로 적합 (fit)을 성공적으로 수행하기 위해 적절한 범위를 지정해야 한다.
초기값, 하한값, 상한값은 InitStep() 함수의 인자로 입력되어 initialization step에 사용됩니다. (Figure 2) 이때 PRED 함수 (Figure 3)도 InitStep()의 입력 인자로 사용되는데, 이는 약동학 모델을 미분방정식 형태로 구현한 함수입니다. {Kang et al. (2012)}
InitStep()의 추정방식으로 세가지가 지원되며 ZERO (First Order Approximation Method), COND (First Order Conditional Estimation with Interaction Method), LAPL(Laplacian Approximation with Interacton Method) 에 따라 PRED 함수의 추정 방법이 달라지게 됩니다. [1, 2] 이후 EstStep(), CovStep(), PostHocEta(), TabStep() 함수를 실행하며 계산을 수행해 나가고 각 함수에 대해 Table 1에서 설명하였습니다.
참고문헌
Bae, Kyun-Seop. 2018. Nmw: Understanding Nonlinear Mixed Effects Modeling for Population Pharmacokinetics. https://CRAN.R-project.org/package=nmw.
Beal, Sheiner, S. L. 2018. NONMEM 7.4 Users Guides. Gaithersburg, Maryland: ICON plc. https://nonmem.iconplc.com/nonmem743/guides.
Kang, Dongwoo, Kyun-Seop Bae, Brett E Houk, Radojka M Savic, and Mats O Karlsson. 2012. “Standard Error of Empirical Bayes Estimate in Nonmem Vi.” The Korean Journal of Physiology & Pharmacology 16 (2): 97–106.
Pinheiro, Jose, Douglas Bates, and R-core. 2020. Nlme: Linear and Nonlinear Mixed Effects Models. https://CRAN.R-project.org/package=nlme.