2 이론 및 계산방법
2.1 설치
먼저 R 패키지의 설치 및 로딩 과정은 다음의 명령어를 R 콘솔에 입력함으로서 가능합니다. NONMEM Workshop 2017에서 사용된 nmw 패키지입니다. (Kim, Yim, and Bae 2015; Bae and Yim 2016; Bae 2018)
NONMEM을 통해 얻은 THEO-FO.OUT와 비교할 때 값이 같습니다.
Scaling factor는 소스 코드를 보고 알아낸 것입니다.
2.2 실제 사례
다음은 공분산단계의 결과물을 이해하기 위한 예제 제어구문 파일의 내용이다. (코드 2.1) Theophylline 데이터셋은 12명의 사람에게 320mg의 theophylline을 1회 경구 투여한 자료이며 NONMEM 설치시에 THEO 라는 파일 이름으로 포함되어 있다. 그림은 3.2절을 참고한다.
$PROB THEOPHYLLINE ORAL
$INPUT ID AMT=DROP TIME DV BWT
$DATA ../THEO
$PRED
DOSE = 320
KA = THETA(1) * EXP(ETA(1))
V = THETA(2) * EXP(ETA(2))
K = THETA(3) * EXP(ETA(3))
F = DOSE/V*KA/(KA - K)*(EXP(-K*TIME) - EXP(-KA*TIME))
IPRE = F
Y = F + F*EPS(1) + EPS(2)
$THETA (0, 2) (0, 50) (0, 0.1)
$OMEGA BLOCK(3)
0.2
0.1 0.2
0.1 0.1 0.2
$SIGMA 0.1 0.1
$EST MAX=9999 METHOD=ZERO POSTHOC
$COV PRINT=ERS
$TAB ID TIME IPRE CWRES\index{conditional weighted residuals / 조건부 가중 잔차}
FILE=sdtab NOPRINT ONEHEADER
$TAB ID ETA(1) ETA(2) ETA(3)
FILE=IndiEta.txt NOAPPEND ONEHEADER FIRSTONLY위의 $COV STEP에 의해 생성된 부분은 별첨 1과 같으며, 원래 output은 126열까지까지 있으나, 지면의 제약으로 인해 104열이후는 생략하였다.
$COV에 의해 생성되는 첫 번째 부분(section)은 추정치의 표준오차 부분으로 출력의 직전 section인 FINAL PARAMETER ESTIMATE과 배치 모양이 똑같다. 이후의 출력들은 대개 이를 구하기 위해 필요한 중간계산결과들이다.
$COV 출력의 두 번째 부분은 추정값(estimate)의 분산-공분산행렬(variance-covariance matrix)이다. 이 행렬의 대각원소에다 제곱근을 취한 것이 추정값의 표준오차이다. 이는 뒤에 나오는 R matrix와 S matrix를 사용하여 \(R^{- 1}SR^{- 1}\)를 계산한 것이다.
$COV 출력의 세 번째 부분은 직전 부분인 분산-공분산행렬을 상관행렬(correlation matrix)로 변환한 것이다. 다만, 대각원소는 제곱근을 취하여 standard deviation(여기서는 standard error가 됨)을 표시하고 있다.
$COV 출력의 네 번째 부분은 분산-공분산행렬의 역행렬이다. 내부적으로는 이 행렬을 먼저 구한 뒤, 이것의 역행렬을 분산-공분산행렬로 삼는다. 이것의 의미는 Fisher’s Information Matrix (NONMEM에서의 R matrix)와 유사하지만, 계산법은 더 보수적이어서 다르다.
$COV output의 다섯 번째 부분은 상관행렬로부터 구한 고유치(eigenvalue)들을 작은 것부터 순서대로 나열한 것이다. 만약 상관행렬이 positive definite(양정치)라면 이것은 모두 양의 실수로 나와야 한다. 여기에 대한 추가 설명은 14.5를 참고한다.
$COV 출력의 여섯 번째 부분은 R matrix이다. 이는 log likelihood를 parameter들로 이계미분한 것(hessian matrix)으로 Fisher’s Information Matrix(FIM)이라고도 한다. 일반적인 최대가능도추정법(maximum likelihood estimation, MLE)에서는 이것의 역행렬을 분산-공분산 행렬로 삼지만 NONMEM에서는 다음에 나오는 S matrix와 함께 sandwich estimator를 사용한다.
$COV 출력의 마지막 부분은 S matrix이다. 이는 개별 대상자의 log likelihood를 파라미터들로 일계미분값(gradient vector)에 대한 cross product(n by 1 열벡터를 그것의 transpose(1 by n vector)와 곱한 것으로 n by n matrix가 된다)들을 모두 합한 것이다. MLE 이론에 따르면 이상적인 상황에서 S matrix와 R matrix의 기대값은 같다. 하지만, 실제로는 상당히 다를 수 있고, 정규분포 가정도 어긋날 수 있으므로 NONMEM은 \(R^{- 1}SR^{- 1}\) 를 분산-공분산행렬로 삼는다.
만약 어떤 원인(예를 들어, R이 singular)에 의해 분산-공분산행렬을 구할 수 없고, 따라서, 표준오차를 구할 수 없다면 $COV에서 MATRIX=R 또는 MATRIX=S 옵션으로 단순화하여 표준오차를 구할 수 있다. 이 경우에는 대개 표준오차가 더 작게 나온다. 어떤 행렬이 singular(비정칙)이어서 역행렬을 구할 수 없다면 NONMEM은 pseudo-inverse matrix를 구하게 되는데, 이는 유일한(unique) 해는 아니므로 해석에 유의해야 한다.
$COV step이 실패하는 경우에는 먼저 파라미터 추정값에 이상이 없는지 살펴보고, 이상이 없어 보이면 붓스트랩이나 profile-likelihood등의 다른 방법을 이용하여 신뢰구간을 구하면 된다. 이 때 신뢰구간이 비대칭일 가능성이 크므로 표준오차는 제시하기 어려워진다. 혹자는 $COV에 의한 표준오차 보다 붓스트랩에 의한 신뢰구간이 (시간은 훨씬 많이 걸리지만) 더 좋다고 한다. 붓스트랩을 할 때는 $COV 절을 삭제하는 것이 시간을 절약하는 방법이다.
참고문헌
Bae, Kyun-Seop. 2018. Nmw: Understanding Nonlinear Mixed Effects Modeling for Population Pharmacokinetics. https://CRAN.R-project.org/package=nmw.
Bae, Kyun-Seop, and Dong-Seok Yim. 2016. “R-Based Reproduction of the Estimation Process Hidden Behind Nonmem Part 2: First-Order Conditional Estimation.” Translational and Clinical Pharmacology 24 (4): 161–68.
Kim, Min-Gul, Dong-Seok Yim, and Kyun-Seop Bae. 2015. “R-Based Reproduction of the Estimation Process Hidden Behind Nonmem Part 1: First-Order Approximation Method.” Translational and Clinical Pharmacology 23 (1): 1–7.